胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，不僅基數(shù)大（約占全球胃癌患者42%）、分期晚（確診時晚期患者比例較高），生存差（晚期胃癌5年生存率僅9.4%），而且三線治療率低，多數(shù)患者選擇“放棄”治療。

近年來，越來越多的證據(jù)支持在化療難治性GC/GEJC中抑制程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）的可行性。納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）最初分別在日本和美國獲批用于進(jìn)展性胃或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）的三線治療。2020年3月，O藥也在中國獲批用于治療接受≥2線全身治療的晚期GC/GEJC。盡管數(shù)據(jù)不足且存在爭議，但目前的研究正轉(zhuǎn)向一線應(yīng)用或集中于聯(lián)合用藥策略。

繼KEYNOTE-062折戟之后，今年ESMO大會上公布的Checkmate-649研究既振奮人心又引人深思；在亞洲人群中開展的ATTRACTION-4研究取得不錯的結(jié)果；國產(chǎn)抗PD-1卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗和抗PD-L1舒格利單抗也有諸多可喜進(jìn)展。

風(fēng)云四起，群雄盡出；胃癌一線，誰與爭鋒？在免疫治療大放異彩的今天，新的進(jìn)展能否推動晚期胃癌一線治療的歷史走向下一個變遷？本文特別作一回顧盤點，以供諸君參考。

“OK”雙雄篇

一、帕博利珠單抗——橫看成嶺側(cè)成峰

1. KEYNOTE-062研究：K藥聯(lián)合化療折戟一線

在KEYNOTE-059研究隊列2中，25例晚期HER2陰性GC/GEJC患者接受了一線帕博利珠單抗和5-FU/順鉑治療。ORR為60%，PD-L1陽性CPS≥1患者ORR達(dá)69%，中位OS為13.8個月。這些數(shù)據(jù)令人興奮，研究者也因此設(shè)計了晚期HER2陰性GC/GEJC一線治療中使用IO單藥或聯(lián)合化療的首項全球、隨機(jī)對照III期KEYNOTE-062研究[1]，希望能夠一舉拿下K藥單藥或聯(lián)合化療對比單純化療的數(shù)據(jù)。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

該研究的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計比較復(fù)雜，結(jié)果卻不盡如人意。對于 CPS≥1的患者，K藥的OS非劣效于化療；對于CPS≥10的患者，K藥的OS優(yōu)于化療；而K藥聯(lián)合化療與單純化療相比，并未能進(jìn)一步延長生存。繼Keynote-062之后，對于其陰性結(jié)果有過多種的解釋和猜測，包括聯(lián)合治療方案、分子標(biāo)志物的篩選、地區(qū)差異、種族差異、統(tǒng)計學(xué)設(shè)計以及不同PD-1單抗之間的差異等等。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

2020年ASCO大會上，研究者公布了KEYNOTE-062研究亞洲人群分析結(jié)果。亞洲人群的OS數(shù)據(jù)優(yōu)于總體人群。在CPS≥1的患者中，K藥組和化療組的中位OS分別為22.7個月和13.8個月（HR=0.54）；在CPS≥10的患者中，K藥組的中位OS是化療組的近2倍，分別為28.5個月和14.8個月（HR=0.43）。目前研究者正在進(jìn)一步分析影響亞洲人群結(jié)局的因素，以了解哪些患者最有可能從一線免疫治療中獲益。

生物標(biāo)志物方面，2019 ESMO上更新的MSI-H亞組分析顯示，K藥單藥或聯(lián)合化療對于MSI-H晚期胃癌患者有明顯的臨床獲益；2020ESMO上更新的TMB探索性分析[2]顯示，TMB與K藥單藥或聯(lián)合化療的臨床結(jié)局呈正相關(guān)，但與單獨(dú)化療無關(guān)。此外，在少數(shù)TMB-H (≥10 mut/Mb) 晚期GC/GEJC患者中，與化療相比，K藥單藥治療和K藥+化療顯示了潛在的OS獲益。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

2. KEYNOTE-659研究：日本人群療效幾何？

KEYNOTE-659研究是一項在日本人群中開展的非隨機(jī)、多中心、開放性IIb期研究，評價了K藥聯(lián)合化療作為HER2陰性、PD-L1陽性晚期GC/GEJC一線治療的有效性和安全性。2020年4月，《歐洲癌癥雜志》（EuropeanJournal of Cancer）報告了該研究隊列1（K藥+SOX）的初步數(shù)據(jù)[3]。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

隊列1共納入54例可評估患者，中位隨訪時間為10.1個月。BICR評估的ORR和DCR分別為72.2%和96.3%。中位DOR、TTR、PFS和OS分別為未達(dá)到、1.5個月、9.4個月和未達(dá)到。57.4%的患者報告了3級及以上治療相關(guān)不良事件(TRAE)。研究提示，對于晚期GC/GEJC的一線治療，K藥聯(lián)合S-1加奧沙利鉑顯示出令人鼓舞的療效和可管理的安全性特征。

3. HER2陽性GC/GEJC：靶向免疫雙劍合璧

鑒于胃癌免疫單藥治療獲益相對有限，免疫聯(lián)合靶向治療可能是取得突破的關(guān)鍵。2020年5月，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（TheLancet Oncology）在線發(fā)表了一項K藥+曲妥珠單抗+化療一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅱ期研究[4]。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

截至2019年8月6日，共入組37例患者，中位隨訪時間為13.0個月。聯(lián)合方案耐受性良好，且療效鼓舞人心，ORR達(dá)91%，DCR達(dá)到100%?；颊叩闹形籔FS為13個月，6個月時70%的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，12個月的OS率達(dá)到80%，中位OS達(dá)27.3個月。與之對應(yīng)的是，目前這類患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療為曲妥珠單抗聯(lián)合FP化療，OS約13.8個月，ORR約47%?；谏鲜隽钊斯奈璧寞熜Ц纳?，全球隨機(jī)雙盲III期研究KEYNOTE-811正在進(jìn)行中。

4. “可樂組合”：K藥+侖伐替尼雙藥出擊

2020年7月，The Lancet Oncology在線發(fā)表了一項開放標(biāo)簽、單臂的II期研究（EPOC1706）[5]，以評估K藥聯(lián)合侖伐替尼一線或二線治療進(jìn)展期胃癌患者的抗腫瘤活性和安全性。數(shù)據(jù)截止至2020年3月20日，共29例患者被納入一線或二線治療，中位隨訪時間為12.6個月。29例患者中有20例（69%，95% CI 49~85）有客觀療效，相比單藥治療提高了約54%。其中，中位無進(jìn)展生存期為7.1個月，中位總生存率未達(dá)到（95% CI 11.8個月~未達(dá)到）。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

安全性方面，最常見的3級治療相關(guān)不良事件是高血壓（11例，占38%）、蛋白尿（5例，占17%）、血小板減少（2例，占7%）。未發(fā)生4級治療相關(guān)不良事件、嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件或治療相關(guān)死亡。

此外，KEYNOTE-859和KEYNOTE-811研究分別探索了Pembrolizumab+化療對比安慰劑+化療一線治療HER2陰性晚期胃癌，K藥+曲妥珠單抗+化療對比曲妥珠單抗+化療一線治療HER2陽性晚期胃癌，兩項研究均在入組中。

二、納武利尤單抗——柳暗花明又一村

1. CheckMate-649研究：胃癌一線新標(biāo)準(zhǔn)

繼KEYNOTE-062折戟沉沙后，今年ESMO公布的CheckMate-649研究[6]在PD-L1 CPS≥5的患者中驗證了O藥聯(lián)合化療在延長PFS和OS的作用，在CPS≥1和全人群中也看到了統(tǒng)計學(xué)差異。值得一提的是，CheckMate-649基于Attarction-4研究第一部分、Checkmate-032研究和對PD-L1 CPS≥5人群的調(diào)整，多次調(diào)整研究方案，達(dá)到了史前晚期胃癌臨床研究中最大的樣本量。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

具體而言，在PD-L1 CPS≥5人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單純化療的OS分別為14.4 vs 11.1個月（HR=0.71）。而在PD-L1 CPS≥1（14.0 vs 11.3個月，HR=0.77）和整體人群（13.8 vs 11.6個月，HR=0.80）亞組中，OS也有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。同樣，在全人群（7.7 vs 6.9個月，HR=0.77）、PD-L1 CPS≥1（7.5 vs 6.9個月，HR=0.74）和PD-L1 CPS≥5（7.7 vs 6.0個月，HR=0.68）人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療的PFS也達(dá)到了預(yù)設(shè)的終點。

在PD-L1 CPS≥5的亞組中，聯(lián)合免疫治療組的ORR達(dá)到60%，而單純化療組的ORR為45%，兩組的DOR分別為9.5個月和7.0個月。安全性方面，聯(lián)合化療組和單純化療組的任何級別的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94%和89%，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為59%和45%。

2. ATTRACTION-04研究：亞洲胃癌一線新挑戰(zhàn)

在日本、韓國和中國臺灣開展的Attraction-4研究[7]中，也驗證了納武利尤單抗聯(lián)合化療在延長PFS中的作用，達(dá)到了其主要研究終點之一。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療的PFS顯著優(yōu)于化療（中位PFS：10.5vs. 8.3個月，HR=0.68），但二者的OS相近（中位OS：17.5 vs.17.2個月，HR=0.90)。聯(lián)合治療的ORR顯著高于化療組（57.5%vs. 47.8%；P=0.0088）。安全性方面，納武利尤單抗聯(lián)合組的3-5級的不良反應(yīng)發(fā)生率高于化療組（57.9% vs 49.2%）。值得一提的是，Attraction-4是一項針對全人群的研究，沒有設(shè)置分子標(biāo)志物選擇。

目前晚期胃癌一線化療聯(lián)合PD-1單抗已有三個III期臨床研究公布了結(jié)果，結(jié)果卻不盡相同，可能原因仍迷霧重重。如何優(yōu)化免疫治療聯(lián)合和序貫順序，達(dá)到最佳療效？如何在MSI-H、PD-L1高表達(dá)、高TMB和EBV陽性之中選擇合適的生物標(biāo)志物？如何改變腫瘤微環(huán)境，克服耐藥？仍然需要進(jìn)一步探索。

表：Checkmate-649、Attraction-4和Keynote-062研究數(shù)據(jù)（非頭對頭對比）

風(fēng)云爭霸篇

風(fēng)起于青萍之末，浪成于微瀾之間。雖有K藥、O藥金玉在前，國產(chǎn)PD-1“F4”也不甘落后，近兩年卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗在胃癌領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，抗PD-L1舒格利單抗也躋身在列，晚期一線探索性研究相繼公布，各有千秋；眾多III期臨床研究正在積極開展之中，值得期待。

1. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療序貫聯(lián)合TKI：DCR達(dá)78.3%

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭開展了一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX方案4～6周期后，序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者的研究，初步驗證了免疫聯(lián)合抗血管藥物及化療用于晚期胃癌前線治療的有效性。此前在2019年ASCO公布的II期中期結(jié)果[8]顯示，共入組48例患者，其中43例可評估；療效評價為部分緩解（PR）為28例（65%），19例可確認(rèn)PR（44%）；14例患者疾病穩(wěn)定（SD），10例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）；客觀緩解率（ORR）達(dá)58.7%、疾病控制率（DCR）達(dá)87.3%?；谶@一結(jié)果，研究團(tuán)隊已于2019年3月啟動了全國多中心的III期臨床研究。

2. 信迪利單抗聯(lián)合化療DCR達(dá)100%，ORIENT-106研究值得期待

2019年ASCO上，公布了一項信迪利單抗聯(lián)合XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱） 一線治療HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC的Ib期研究（隊列F）。2020年8月，該研究在BMCCancer正式發(fā)表[9]。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

截至2019年5月1日，中位隨訪時間為7.8個月。20例患者的ORR為85.0%，DCR為100.0%。中位PFS為7.5個月(95%CI：6.2-9.4)，尚未達(dá)到中位OS。6個月和12個月時的OS率分別為100.0%和68.0%。未觀察到TMB與療效之間的相關(guān)性。安全性方面，所有患者均報告了治療相關(guān)AE(TRAE)。在11例(55.0%)患者中觀察到3-4級TRAE。

此外，ORIENT-106研究是一項多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床研究[10]，旨在探索信迪利單抗+雷莫盧單抗作為CPS≥10不可切除局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC一線治療的療效和安全性。主要研究者是中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授，研究設(shè)計于今年ESMO以壁報形式公布。

3. 特瑞普利單抗聯(lián)合化療：DCR達(dá)88.9％

2020年6月，特瑞普利單抗單藥以及聯(lián)合XELOX用于晚期胃癌患者的Ib/II期研究結(jié)果[11]發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）。隊列2（n=18）結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的晚期胃癌患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX治療的ORR達(dá)66.7％，DCR為88.9％，中位PFS為5.8個月，中位OS未達(dá)到。3級以上不良事件發(fā)生率為38.9%，未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)事件，總體安全可控。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

研究者還分析了PD-L1表達(dá)、TMB以及EB病毒載量與療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性與TMB≥12Muts/Mb均為ORR的預(yù)測指標(biāo)，而除此之外，單純高TMB還是OS的預(yù)測指標(biāo)，TMB≥12Muts/Mb患者的OS長達(dá)14.6月。目前，特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX一線用于胃癌患者的隨機(jī)對照Ⅲ期研究正在開展中。

4. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療：抗腫瘤活性持久

2020年9月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管鱗癌（ESCC）和GC/GEJC的RATIONALE-205研究結(jié)果在《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research）上正式發(fā)表[12]。這項研究的GC/GEJC隊列共納入15名患者，ORR和DCR分別為46.7％和80％，替雷利珠單抗聯(lián)合化療療效持久，中位DoR尚未成熟。安全性方面，最常見不良事件（AE）包括貧血、食欲下降、惡心和乏力。在此基礎(chǔ)上，替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期GC/GEJC的全球隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究正在進(jìn)行中。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

中山大學(xué)腫瘤防治中心邱海波教授針對該研究在《Thorac Cancer》上發(fā)表了一篇評述[13]，指出本研究中替雷利珠單抗+化療的ORR與傳統(tǒng)一線化療相近（46.7%對比37.0%-58.0%或25.0%-75.0%），而中位DoR長于傳統(tǒng)一線化療（12.8個月對比4.0-7.0個月或9-13個月）。這些數(shù)據(jù)提示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療有助于持久的抗腫瘤活性，并表明該治療方案可幫助晚期GC患者延長其無進(jìn)展生存期和總生存期。

此外，DisTinGuish是一項2a期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合人源化單克隆抗體DKN-01另加化療或不加化療作為不可手術(shù)局部晚期成年GC/GEJC患者的一線或二線療法的安全性、耐受性及有效性。9月21日，LeapTherapeutics和百濟(jì)神州宣布該試驗實現(xiàn)首例患者給藥。

5. 舒格利單抗CS1001-101研究：PD-L1表達(dá)水平與療效潛在相關(guān)

舒格利單抗是基石藥業(yè)開發(fā)的在研全人源全長抗PD-L1單克隆抗體。CS1001-101研究是一項針對晚期實體瘤或淋巴瘤患者開展的旨在評估CS1001的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和抗腫瘤療效的Ⅰ期研究。今年ESMO報道了該研究中舒格利單抗聯(lián)合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）作為一線方案治療無法進(jìn)行手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性GC/GEJCb期隊列的療效驗證數(shù)據(jù)[14]。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

截至2020年2月19日，在納入有效性分析集的29例患者中，經(jīng)研究者評估的ORR為62.1%，其中18例患者達(dá)到部分緩解，6例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，mDoR為11.3個月；中位PFS為8.3個月，中位OS為17.0個月。這一結(jié)果提示，舒格利單抗聯(lián)合XELOX 作為一線治療方案在晚期GC/GEJC患者中具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有良好的安全性和耐受性。初步生物標(biāo)志物分析顯示PD-L1的表達(dá)水平與舒格利單抗聯(lián)合XELOX的治療效果具有潛在相關(guān)性。

小結(jié)

KO對戰(zhàn)，諸侯爭霸。在PD-1/PD-L1賽道，國內(nèi)力量已經(jīng)強(qiáng)勢崛起，優(yōu)勢適應(yīng)癥的競爭越加熱鬧。雖然PD-1/PD-L1治療機(jī)制復(fù)雜，分子標(biāo)志物、種族差異、治療方案等都會直接影響治療結(jié)果，但對于GC/GEJC來說，治療潛力已然顯現(xiàn)，特別是KEYNOTE-062研究中的亞洲人群分析結(jié)果，對于CPS≥10的患者中，K藥組的中位OS達(dá)到28.5個月。這對于國內(nèi)特色高發(fā)的瘤種來說，意義不言自明。如今，PD-1/PD-L1賽道中的成員正在向GC/GEJC一線用藥發(fā)起挑戰(zhàn)，不論結(jié)果是皆大歡喜，亦或是喜憂參半，為患者帶來更好的治療體驗和生存獲益應(yīng)當(dāng)是一直是不變的初心。

參考資料：

[1] JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

[2] 2020 ESMO, Abstract 1442P.

[3] Eur J Cancer. 2020 Apr;129:97-106.

[4] Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):821-831.

[5] Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):1057-1065.

[6]2020 ESMO,Abstract LBA6.

[7] 2020 ESMO, Abstract LBA7.

[8] 2020 ASCO, Abstract 4031P.

[9] BMC Cancer. 2020 Aug 14;20(1):760.

[10] 2020 ESMO, Abstract 1498TiP.

[11] Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1479-1486.

[12] Clin Cancer Res. 2020 Sep1;26(17):4542-4550.

[13] Thorac Cancer. 2020 Oct 12.

[14] 2020 ESMO, Abstract 1445P.