2025年12月8日，武漢大學(xué)崔逸仙獨(dú)立通訊在Autophagy 在線發(fā)表題為CCPG1-mediated reticulophagy promotes tumorigenesis and cisplatin resistance in bladder cancer的研究論文。該研究揭示，網(wǎng)狀自噬受體CCPG1驅(qū)動(dòng)膀胱癌（BLCA）的腫瘤發(fā)生，并賦予其對(duì)順鉑的耐藥性。作者觀察到，與正常細(xì)胞相比，BLCA細(xì)胞中的網(wǎng)狀自噬活性升高，尤其是在營養(yǎng)脅迫條件下。

在BLCA患者樣本中，CCPG1的表達(dá)顯著上調(diào)，且與不良預(yù)后相關(guān)。功能研究表明，敲低CCPG1可抑制網(wǎng)狀自噬，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞凋亡增加。相反，過表達(dá)野生型CCPG1（而非其MAP1LC3/LC3結(jié)合缺陷突變體）能夠恢復(fù)網(wǎng)狀自噬并促進(jìn)腫瘤生長。

值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)順鉑處理可通過ATM-CHEK2/Chk2信號(hào)通路下調(diào)CCPG1表達(dá)，從而抑制網(wǎng)狀自噬。敲低CCPG1能協(xié)同增強(qiáng)順鉑對(duì)BLCA細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而過表達(dá)CCPG1則導(dǎo)致耐藥。這些發(fā)現(xiàn)表明，CCPG1介導(dǎo)的網(wǎng)狀自噬是BLCA進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素，并可能作為潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是細(xì)胞內(nèi)最大的膜系統(tǒng)，由片層結(jié)構(gòu)和管狀結(jié)構(gòu)組成，參與蛋白質(zhì)與脂質(zhì)的合成、離子穩(wěn)態(tài)維持以及細(xì)胞器間通訊。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（Reticulophagy，亦稱ERphagy）是一種選擇性自噬降解過程，通過特定受體識(shí)別并靶向積累于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)以及受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞結(jié)構(gòu)域，將其運(yùn)送至自噬體進(jìn)行溶酶體降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體通過與Atg8/MAP1LC3/GABARAP蛋白直接交互作用，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與巨自噬/自噬機(jī)制之間建立關(guān)鍵連接，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜彎曲。

該過程實(shí)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的高效片段化，并繼發(fā)將這些片段遞送至自噬體。自2015年以來，已在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中鑒定出多個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體，包括RETREG1/FAM134B、SEC62、RTN3L、CCPG1、TEX264、ATL、CALCOCO1以及CDK5RAP3/C53。這些受體表現(xiàn)出不同的組織特異性，定位于不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞結(jié)構(gòu)域（片層或管狀），或?qū)Σ煌膽?yīng)激刺激產(chǎn)生反應(yīng)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可在營養(yǎng)應(yīng)激期間回收代謝物，并降解受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以維持穩(wěn)態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病與癌癥。例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體SEC62的高表達(dá)可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺癌中癌細(xì)胞的侵襲與遷移，而抑制其表達(dá)則能抑制HeLa細(xì)胞的遷移。

此外，CDK5RAP3介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬亦可通過減少磷脂生物合成或緩解brigatinib誘導(dǎo)的未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）來支持癌癥進(jìn)展或細(xì)胞存活。另一方面，利用小分子化合物Z36上調(diào)RETREG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞死亡。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在癌癥中似乎扮演著復(fù)雜的角色，這可能具有細(xì)胞類型和情境依賴性。

順鉑化學(xué)治療廣泛用于治療多種癌癥，包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌（BLCA）。然而，重復(fù)的順鉑治療會(huì)導(dǎo)致耐藥性及嚴(yán)重的副作用，例如化學(xué)治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。近期研究強(qiáng)調(diào)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是細(xì)胞對(duì)順鉑化學(xué)治療的一種反應(yīng)。例如，RETREG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬增強(qiáng)了毛細(xì)胞對(duì)順鉑治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的易感性。

然而，細(xì)胞如何響應(yīng)順鉑調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機(jī)制，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是否影響化學(xué)治療療效，目前仍知之甚少。

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有613,791例新發(fā)病例和220,349例死亡病例。新診斷的膀胱癌病例中，75%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），其余為肌層浸潤性（MIBC）或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。盡管NMIBC的死亡率不高，但其五年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。

同時(shí)，MIBC預(yù)后較差，需要積極的治療手段，如根治性膀胱切除術(shù)和全身性化學(xué)治療。膀胱癌的發(fā)生與進(jìn)展由多種分子機(jī)制驅(qū)動(dòng)，包括失調(diào)的致癌信號(hào)通路和腫瘤免疫微環(huán)境的改變。例如，RSPO家族已被確定為促進(jìn)膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，而ADARB1/ADAR2-circ_0001005-MIR200A-3p-CD274/PD-L1軸已被證明可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫并影響免疫治療療效。

膀胱細(xì)胞處于一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的生物物理環(huán)境因素中，其特征是外源性物質(zhì)和代謝廢物的積累，以及尿液流動(dòng)產(chǎn)生的剪切應(yīng)力。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及其重塑在膀胱細(xì)胞的機(jī)械特性中扮演重要角色。

值得注意的是，在膀胱癌細(xì)胞中使用自噬激活劑雷帕霉素進(jìn)行孵育，已證明可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑并增加細(xì)胞在剪切應(yīng)力下的鋪展。作為一線化學(xué)治療藥物，順鉑在初始治療中對(duì)膀胱癌細(xì)胞表現(xiàn)出令人滿意的療效。然而，重復(fù)的順鉑治療常導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，迫切需要闡明其潛在機(jī)制以提高化學(xué)治療療效。

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體CCPG1在膀胱癌患者中高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)，并證明了CCPG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在支持膀胱癌細(xì)胞增殖與存活中的作用。

重要的是，作者觀察到膀胱癌細(xì)胞（而非正常膀胱上皮細(xì)胞）對(duì)順鉑治療具有特異性敏感性，并證明這是由于順鉑治療通過ATM-CHEK2/Chk2通路下調(diào)了CCPG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬所致。作者的研究揭示了CCPG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是膀胱癌進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素，并可能作為潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

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https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2601865