免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現(xiàn)，為非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了新的希望，改變了肺癌治療的格局。然而，大約 20%-30% 的 NSCLC 患者攜帶肝激酶 B1（LKB1）突變，這類患者的腫瘤往往呈現(xiàn)出 “冷腫瘤” 的特征，即響應免疫治療的祖細胞耗竭 CD8+T 細胞（Tpex）浸潤不足，對免疫檢查點抑制劑表現(xiàn)出原發(fā)性耐藥，臨床治療效果不佳。如何攻克這一難題，成為了全球科研人員和臨床醫(yī)生亟待解決的問題。
2025 年 8 月 15 日，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院白雪、吳德華、郭學軍等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表的題為 “High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy” 的研究論文，為這一困境帶來了轉機。該研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的抗壞血酸（也就是我們常說的維生素 C）能夠選擇性誘導 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌細胞的焦亡，并增強其對免疫檢查點抑制劑治療的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)猶如一道曙光，為 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌患者的治療開辟了新的途徑。
那么，什么是細胞焦亡？它又如何與肺癌的免疫治療聯(lián)系起來呢？細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是一種程序性細胞死亡方式。與我們熟知的細胞凋亡不同，細胞焦亡時，細胞會不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物釋放，進而激活強烈的炎癥反應。這一過程就像是細胞進行了一場 “自爆”，將細胞內的物質釋放到周圍環(huán)境中，這些物質包括一些能夠吸引免疫細胞的炎性因子，如白細胞介素 - 1β（IL-1β）、白細胞介素 - 18（IL-18）等，從而引發(fā)免疫反應。細胞焦亡在機體抗擊感染中發(fā)揮著重要作用，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，它在腫瘤治療領域也有著巨大的潛力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，LKB1 缺陷型非小細胞肺癌細胞存在一個特殊的 “弱點”。LKB1 缺陷會上調轉運蛋白 GLUT1 的表達，而 GLUT1 就像是細胞的 “運輸小工”，它的增加會導致抗壞血酸（AA）在細胞內大量積累。抗壞血酸原本是人體必需的營養(yǎng)物質，但在這種情況下，過量積累的抗壞血酸卻打破了細胞內原本的氧化還原平衡，就像在平靜的湖面投入了一顆巨石，激起層層漣漪。這種氧化還原失衡通過 H?O?/ 活性氧（ROS）- 半胱天冬酶 - 3（caspase-3）-GSDME 信號軸，觸發(fā)了 LKB1 缺陷的 NSCLC 細胞的焦亡。簡單來說，就是過量的抗壞血酸在細胞內產(chǎn)生了大量的活性氧，這些活性氧激活了 caspase-3，而 caspase-3 又進一步激活了 GSDME 蛋白，最終導致細胞膜形成孔洞，細胞發(fā)生焦亡。
在臨床前模型中，研究團隊更是驚喜地發(fā)現(xiàn)，高劑量的抗壞血酸不僅能夠誘導癌細胞焦亡，還能夠逆轉免疫檢查點抑制劑（ICI）的耐藥性。它重塑了腫瘤的免疫微環(huán)境，使得腫瘤組織中出現(xiàn)了更多的 TCF1+CD8+T 細胞（即祖細胞耗竭 CD8+T 細胞，Tpex）浸潤。這一現(xiàn)象背后的機制十分巧妙：焦亡驅動的免疫原性細胞死亡（ICD）促進了交叉呈遞型樹突狀細胞（DC）的成熟，而成熟的樹突狀細胞就像免疫系統(tǒng)的 “偵察兵”，能夠更好地將腫瘤抗原呈遞給 T 細胞，從而推動 Tpex 的擴增。為了進一步驗證這一過程對樹突狀細胞的依賴性，研究人員在缺乏功能性 CD103 + 樹突狀細胞的 Batf3−/−小鼠中進行實驗，結果發(fā)現(xiàn) Tpex 的擴增和治療效果均被消除，這無疑為這一機制提供了有力的證據(jù)。
此外，研究還證實了 GSDME 是焦亡驅動抗腫瘤免疫的關鍵調控因子。這一系列的發(fā)現(xiàn)，從分子機制到細胞層面，再到動物模型，形成了一個完整的證據(jù)鏈，為聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑（ICI）與高劑量抗壞血酸的臨床試驗提供了堅實的理論依據(jù)。
這項研究的意義不僅僅在于揭示了高劑量抗壞血酸對 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌的治療潛力，更重要的是，它為肺癌免疫治療耐藥問題的解決提供了新的思路和策略?；蛟S在不久的將來，通過聯(lián)合使用高劑量抗壞血酸和免疫檢查點抑制劑，LKB1 缺陷型非小細胞肺癌患者將能夠獲得更好的治療效果，延長生存期，提高生活質量。這一研究成果也為腫瘤治療領域注入了新的活力，激勵著更多的科研人員和臨床醫(yī)生在攻克癌癥的道路上不斷探索前行。
01:45
01:12
01:19
03:47
03:48
Copyright ? 2004-2025 健康一線-健康視頻網(wǎng)（vodjk.com）All rights reserved.
陜公網(wǎng)安備 61019002000060號