卵巢癌，作為女性生殖系統(tǒng)中最為致命的惡性腫瘤之一，一直嚴重威脅著女性的健康與生命。由于早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時已處于晚期，治療效果不佳，5 年生存率僅為 40% 左右。因此，尋找新的治療靶點和策略迫在眉睫。近日，一項發(fā)表于 EBioMedicine 的研究，為卵巢癌治療帶來了新希望。研究發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合抑制 EZH2 和 FADS2 這兩個關(guān)鍵靶點，可顯著增強對卵巢癌的抗腫瘤效果，為卵巢癌患者提供了潛在的治療新策略。

EZH2：卵巢癌治療的潛在靶點

EZH2，全稱 Zeste 同源增強子 2，是多梳抑制復(fù)合體 2（PRC2）的關(guān)鍵催化亞基，在細胞發(fā)育、分化和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。在大多數(shù)卵巢癌病例中，EZH2 呈現(xiàn)過度表達狀態(tài)，這與腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，EZH2 被視為卵巢癌治療的一個極具潛力的靶點。

科研人員已經(jīng)開發(fā)出多種 EZH2 抑制劑，并在臨床試驗中進行測試。令人遺憾的是，這些抑制劑在治療實體瘤（包括卵巢癌）時，效果并不理想。這是因為 EZH2 抑制劑會引發(fā)一系列不良反應(yīng)，比如上調(diào) USP22 轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定 PD-L1，進而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸；還會增加脂質(zhì)合成基因（如 SCD1 和 SQLE）的表達，降低腫瘤細胞對治療的敏感性。

實際上，EZH2 在癌癥中具有不依賴 H3K27me3 的功能，它可以作為轉(zhuǎn)錄共激活因子或蛋白質(zhì)翻譯后修飾劑發(fā)揮作用。這就意味著，單純抑制 EZH2 的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，可能無法完全阻斷 EZH2 介導(dǎo)的腫瘤進展。因此，尋找新的聯(lián)合治療靶點，成為提高 EZH2 抑制劑療效的關(guān)鍵。

FADS2：EZH2 的 “隱藏搭檔”

FADS2，即脂肪酸去飽和酶 2，主要負責(zé)催化多不飽和脂肪酸（PUFA）的合成。PUFA 是細胞膜的重要組成部分，對細胞的結(jié)構(gòu)和功能起著至關(guān)重要的作用。在腫瘤細胞中，PUFA 的代謝異?；钴S，與腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

一直以來，F(xiàn)ADS2 的調(diào)控機制，尤其是不同轉(zhuǎn)錄變體和蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控，尚不明確。雖然已知 SREBP1/2 和 PPARα 可激活 FADS2 表達，但這些因子對不同轉(zhuǎn)錄變體的作用是否一致，尚未有定論。

此次研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 能夠占據(jù) FADS2 v1 和 v2/3 的啟動子區(qū)。當 EZH2 缺失時，會導(dǎo)致 FADS2 v1 增加，v2/3 減少；然而，EZH2 抑制劑對 v2/3 表達卻無此效應(yīng)，這表明 EZH2 可能通過非經(jīng)典方式促進 v2/3 表達。已有研究顯示，EZH2 可與 c-Myc 等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，促進基因表達，但它對 FADS2 v2/3 的具體調(diào)控機制，仍有待深入研究。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 抑制會導(dǎo)致 FADS2 v1 比例升高，這可能增強其酶活性，因為 v2/3 變體缺乏酶活性，且可能抑制 v1 功能。這一現(xiàn)象與癌細胞中 PUFA 水平升高的情況相吻合。數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)ADS2 v1/v2 高比值預(yù)示著卵巢癌患者預(yù)后不良，這表明 FADS2 全長與短異構(gòu)體的相對表達，對癌癥進展至關(guān)重要。EZH2 抑制通過提高 v1 變體比例，促進 PUFA 合成，從而增強癌細胞對 FADS2 抑制劑的敏感性。

聯(lián)合抑制：協(xié)同作用顯著

既然 EZH2 和 FADS2 之間存在如此緊密的聯(lián)系，那么聯(lián)合抑制這兩個靶點，是否能產(chǎn)生更好的治療效果呢？研究人員進行了一系列實驗來驗證這一假設(shè)。

結(jié)果顯示，聯(lián)合使用 FADS2 抑制劑，不僅能抑制 EZH2 誘導(dǎo)的 PUFA 合成，還可能通過降低 EZH2 蛋白水平，削弱其非經(jīng)典功能。FADS2 抑制會導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)組重構(gòu)，降低游離 PUFA 和含 PUFA ?；湹牧字健＞€粒體復(fù)合體 II（SDH）對維持膜電位和細胞干性至關(guān)重要，蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，F(xiàn)ADS2 抑制會降低呼吸鏈組分（如 SDHD、MT-CO2 等）水平，從而抑制 ATP 生成，激活 AMPK 信號通路，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制和細胞周期阻滯。這些結(jié)果證實了 FADS2 在維持線粒體功能中的作用。聯(lián)合治療誘導(dǎo)的 Notch 信號抑制，參與了 SDHD 和 AMPK 信號調(diào)控。雖然已有研究報道 NICD1 可募集至呼吸鏈組分基因，但 FADS2 是否通過 Notch 信號或直接招募 NICD1 調(diào)控 SDHD，仍需進一步驗證。AMPK 激活不僅能促進 EZH2 降解，還能通過磷酸化抑制其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，這與該研究中 FADS2 抑制導(dǎo)致線粒體功能障礙進而下調(diào) EZH2 的發(fā)現(xiàn)一致。

綜上所述，EZH2 與 FADS2 抑制劑聯(lián)合抑制，可協(xié)同阻斷 Notch 信號通路，破壞線粒體功能，顯著增強抗腫瘤效果。不同 FADS2 異構(gòu)體的表達水平，可能預(yù)測患者預(yù)后和對抑制劑的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為卵巢癌的治療提供了全新的策略，即通過雙重靶向 EZH2 和 FADS2 的表觀遺傳 - 代謝協(xié)同調(diào)控機制，有望提高卵巢癌的治療效果，改善患者的預(yù)后。

當然，這一研究成果目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走。但它無疑為卵巢癌的治療指明了新的方向，相信在不久的將來，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進步，這一聯(lián)合治療策略能夠真正造福廣大卵巢癌患者，為他們帶來新的生機與希望。