在醫(yī)療領域，抗生素耐藥性正成為一個日益嚴峻的全球性問題。細菌、真菌等微生物不斷進化，對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生耐藥，使得許多曾經(jīng)有效的治療方案逐漸失去效果。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，每年因抗生素耐藥導致的死亡人數(shù)高達數(shù)百萬，若不加以遏制，到 2050 年，這一數(shù)字可能會飆升至 1000 萬，給全球健康和經(jīng)濟帶來沉重負擔。面對如此困境，尋找新型抗菌物質(zhì)迫在眉睫。而抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMP），作為一類天然存在于生物體內(nèi)的小分子多肽，正逐漸嶄露頭角，成為對抗抗生素耐藥性的有力候選者。

抗菌肽通常由 10 - 50 個氨基酸組成，廣泛分布于從微生物到人類的各種生物體中，是宿主免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分。與傳統(tǒng)抗生素不同，抗菌肽具有獨特的多方面作用機制。一方面，它能夠破壞病原體的細胞膜，就像在細菌的 “城墻” 上打開一個個缺口，使得細菌內(nèi)部的物質(zhì)泄漏，從而導致細菌死亡；另一方面，抗菌肽還可以干擾病原體的代謝過程，抑制其生長和繁殖。更為重要的是，由于其作用靶點多樣，細菌等病原體難以通過單一基因突變產(chǎn)生耐藥性，這為解決抗生素耐藥難題提供了新的思路。然而，盡管抗菌肽潛力巨大，但其發(fā)現(xiàn)和研發(fā)過程卻困難重重。從天然生物中提取抗菌肽產(chǎn)量低、成本高，而通過傳統(tǒng)化學合成方法篩選新的抗菌肽，面對由 20 種標準氨基酸組合而成的近乎無限的序列空間，猶如大海撈針，效率極低。

近年來，生成式人工智能技術的迅猛發(fā)展為各個領域帶來了革新，在抗菌肽的研發(fā)中也展現(xiàn)出了巨大的潛力。2025 年 9 月 2 日，賓夕法尼亞大學和杜克大學的研究人員合作在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了一項重要研究，他們開發(fā)了一種基于蛋白質(zhì)語言模型嵌入對抗菌肽序列進行微調(diào)的潛在擴散模型 ——AMP - Diffusion，為抗菌肽的快速發(fā)現(xiàn)開辟了一條新途徑。

要理解 AMP - Diffusion 的工作原理，首先要了解蛋白質(zhì)語言模型（Protein Language Model，pLM）。蛋白質(zhì)語言模型，如 ESM - 2、ProtT 等，通過在包含數(shù)百萬個天然蛋白質(zhì)序列的大規(guī)模數(shù)據(jù)集上進行預訓練，利用 Transformer 架構，能夠直接從蛋白質(zhì)序列中捕獲基本的物理化學和功能特性。可以說，蛋白質(zhì)語言模型就像是一個精通蛋白質(zhì) “語言” 的專家，能夠解讀氨基酸序列所蘊含的信息。而擴散模型原本是在計算機視覺、自然語言處理等領域廣泛應用的一種生成模型，它通過逐步從高斯噪聲分布中去除噪聲，使其恢復為原始信號。在蛋白質(zhì)設計領域，基于擴散的方法能夠探索廣闊的構象空間。AMP - Diffusion 巧妙地將兩者結合，它在預訓練的 ESM - 2 - 650M 嵌入空間上施加高斯噪聲來生成抗菌肽序列。與其他利用潛在擴散模型設計抗菌肽的工作不同，AMP - Diffusion 無需對蛋白質(zhì)潛在空間進行額外訓練，而是直接在源自穩(wěn)健且廣泛驗證的蛋白質(zhì)語言模型 ESM - 2 的潛在空間上操作正向 / 反向擴散過程，ESM - 2 被視為基于序列的蛋白質(zhì)理解的黃金標準。此外，AMP - Diffusion 的去噪器架構也獨具匠心，它復用了 ESM - 2 的注意力層權重，這使得模型能夠更好地約束生成的序列，使其不僅在統(tǒng)計上可行，而且符合 ESM - 2 學習到的復雜、潛在的生物學規(guī)則。

為了驗證 AMP - Diffusion 的有效性，研究團隊進行了一系列實驗。他們首先使用 AMP - Diffusion 生成了 50000 個候選抗菌肽序列，然后利用 APEX 深度學習模型對這些序列進行篩選和排序，最終合成了 46 個排名靠前的候選抗菌肽。進一步的實驗驗證顯示，這些候選抗菌肽展現(xiàn)出了令人驚喜的特性。它們具有廣譜抗菌活性，不僅能夠有效對抗常見的細菌，對多重耐藥菌株也具有強大的殺傷力，同時還表現(xiàn)出低細胞毒性，這意味著在殺死病原體的同時，對人體正常細胞的損害較小，安全性較高。機制研究表明，這些抗菌肽主要通過膜通透性和去極化的作用模式來發(fā)揮抗菌效果。在臨床前小鼠模型實驗中，先導抗菌肽降低了細菌載量，其療效與傳統(tǒng)的多粘菌素 B 和左氧氟沙星相當，且未檢測到明顯的不良反應。這一系列實驗結果充分證明了 AMP - Diffusion 在設計新型抗菌肽方面的強大能力和巨大潛力。

除了上述研究，軍事醫(yī)學科學院、國防科技大學等團隊也在積極探索利用生成式 AI 模型設計抗菌肽。2025 年 9 月 3 日，他們合作在 Cell 子刊 Cell Reports 上發(fā)表研究，開發(fā)了基于 Transformer 的生成式 AI 模型 ——EBAMP，能夠高效地從頭設計生成廣譜抗菌肽，同時對抗細菌和真菌，且具有低毒性和低耐藥風險。山東大學藥學院研究團隊則創(chuàng)新性地將潛在擴散模型與分子動力學模擬結合，開發(fā)出抗菌肽設計新范式，生成的肽序列相似度更低，對耐藥性白色念珠菌等具有顯著抑制效果。這些研究從不同角度展示了 AI 技術在抗菌肽研發(fā)領域的廣闊應用前景。

AMP - Diffusion 等生成式 AI 模型的出現(xiàn)，為解決抗生素耐藥問題帶來了新希望。未來，隨著技術的不斷優(yōu)化和完善，這些模型有望在臨床治療、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、食品保鮮等多個領域得到廣泛應用。在臨床治療中，新型抗菌肽藥物或許能夠成為治療耐藥菌感染的有力武器，拯救更多患者的生命；在農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)中，抗菌肽可以作為綠色、安全的飼料添加劑，替代傳統(tǒng)抗生素，減少動物體內(nèi)耐藥菌的產(chǎn)生，保障食品安全；在食品保鮮領域，抗菌肽有望作為新型防腐劑，延長食品保質(zhì)期，同時減少化學防腐劑對人體健康的潛在危害。然而，我們也應清醒地認識到，目前該技術仍處于發(fā)展階段，在模型的準確性、生成抗菌肽的大規(guī)模生產(chǎn)等方面還面臨諸多挑戰(zhàn)，需要科研人員進一步深入研究和探索。但毋庸置疑的是，生成式 AI 模型在抗菌肽研發(fā)中的應用已經(jīng)邁出了堅實的一步，為我們對抗抗生素耐藥性這一全球性難題提供了全新的、極具潛力的解決方案。