今日，Regeneron Pharmaceuticals和賽諾菲(Sanofi)公司公開了關(guān)鍵3期臨床試驗LIBERTY ASTHMA QUEST的積極結(jié)果。該研究使用dupilumab在大規(guī)模人群中治療不受控制的持續(xù)哮喘，并達到了兩個主要終點。這兩家公司計劃在今年年底前向FDA提交補充生物制劑許可申請(sBLA) 。

患有不受控制的持續(xù)哮喘患者經(jīng)常會有嚴重的發(fā)作，可能導(dǎo)致急診、住院和肺功能下降。盡管目前有一些治療方法，但仍有必要提供全面的哮喘控制藥物以維持肺功能和減少哮喘發(fā)作。不受控制的持續(xù)哮喘常與其他2型過敏性炎癥疾病有關(guān)，包括過敏性皮炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、嗜酸性食管炎和食物過敏。這種疾病的特征是某些免疫細胞(包括嗜酸性粒細胞) 以及被稱為白細胞介素的信號蛋白不平衡或過度活動 。

Dupilumab是一種人源化的單克隆抗體，被設(shè)計用于特異性抑制白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）的過度信號傳導(dǎo)，這兩種關(guān)鍵性蛋白分子被認為是特應(yīng)性皮炎病理中持續(xù)炎癥的主要驅(qū)動因素。DUPIXENT(dupilumab)是第一也是唯一一個經(jīng)FDA批準，治療不適用局部控制處方藥物，患有中度至嚴重過敏性皮炎(AD)成人患者的生物制劑。它也有望對哮喘進行治療。

本項關(guān)鍵3期臨床試驗在全球413個研究點，對1795名成年人和107名青少年，總計1902名患者進行了研究。這四組研究對象包括每隔一周服用200毫克藥物，負荷劑量400毫克的患者；每隔一周服用300毫克，負荷劑量600毫克的患者；以及兩個不同安慰劑組?；颊咭?:1的方式隨機分配到活性藥物和安慰劑組。研究的兩個主要終點為52周內(nèi)嚴重惡化的年率（annualized rate）和肺功能標(biāo)準測量由基線的絕對變化，通過12周時使用支氣管擴張劑之前(pre-bronchodilator)，一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)測量 (從100至200毫升的變化被認為是臨床相關(guān))。預(yù)先指定的主要分析包括在總體人群，每微升含有150個嗜酸性細胞或更多的患者（患者群1），以及每微升含有300個嗜酸性細胞或更多的患者（患者群2）中對這些終點的分級評估 。在這項研究中，大約50%的患者屬于患者群2，約70%的患者屬于患者群1。較高的嗜酸性粒細胞計數(shù)通常被認為與較差的哮喘控制和較高的惡化率有關(guān)，就像在這項研究中使用安慰劑患者中觀測到的一樣。

當(dāng)dupilumab添加到標(biāo)準療法時，減少了嚴重的哮喘發(fā)作(惡化)并改善了肺功能。在52周內(nèi)300毫克劑量組中，dupilumab在總體人群中減少了46%的嚴重的哮喘發(fā)作，在患者群1中減少60%，而在患者群2中減少67% (所有組的p小于0.001)。在12周300毫克dupilumab劑量組中，總?cè)巳?秒鐘用力呼氣容積肺功能平均改善是130毫升(9%)，患者群1為210毫升(11%)，患者群2為240毫升(18%) (p小于0.001為所有組)。

▲Regeneron的總裁兼首席科學(xué)官George D. Yancopoulos博士（圖片來源：Regeneron官方網(wǎng)站）

“大約有100萬美國成年人和青少年生活在不受控制的、持續(xù)的哮喘的陰影中。盡管他們采取了嚴格的標(biāo)準療法，仍持續(xù)經(jīng)歷嚴重的哮喘發(fā)作，” Regeneron的總裁兼首席科學(xué)官George D. Yancopoulos博士說：“Dupilumab現(xiàn)在已經(jīng)在兩種嚴重的過敏性疾病，哮喘和特應(yīng)性皮炎中證實了積極的結(jié)果，它具有強有力的療效和廣泛的安全數(shù)據(jù)庫。這些結(jié)果繼續(xù)支持我們的假設(shè)，即IL-4/IL- 13通路為過敏性疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素，我們?nèi)灾铝τ谶M一步研究其他過敏性疾病中的IL-4/IL-13通路。”

▲賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士（圖片來源：in-PharmaTechnologist）

“我們相信，dupilumab專注于特定分子途徑，如與多種慢性過敏性疾病相關(guān)的Th2通路，是進一步研究的重要目標(biāo)，” 賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士說 。“這一在過敏性皮炎積極結(jié)果之后的大型二次關(guān)鍵試驗中，治療不受控制的持續(xù)哮喘中的積極數(shù)據(jù)，進一步支持了我們的觀點。我們將與衛(wèi)生部門密切合作，將dupilumab的新用途帶給最需要的患者。”

這項研究的詳細結(jié)果將在未來的醫(yī)學(xué)大會上公開。另一項名為“VENTURE”研究的數(shù)據(jù)將于今年晚些時候公布，評估使用dupilumab治療重度類固醇依賴性哮喘患者中，減少口服糖皮質(zhì)激素的能力。

（原標(biāo)題：重磅皮炎新藥有望治療哮喘，3期臨床結(jié)果積極）