作者：Williamxiang

引言：2018年10月25日，《國際泌尿科雜志》（International Journal of Urology）發(fā)表了由北京大學第一附屬醫(yī)院牽頭，中國大陸、臺灣與韓國等多地區(qū)研究機構共同參與的評價亞洲特定男性人群中他達拉非有效性與安全性的隨機化、雙盲、平行組對照研究的結果。

該項Ⅲ期臨床試驗（NCT01937871）納入了909名患有良性前列腺增生與勃起功能障礙所致下泌尿道癥狀的亞洲男性，將其以2:2:1的比例隨機分入安慰劑組（N=361）、他達拉非5 mg（N=362）或坦洛新0.2 mg組（N=185），連續(xù)治療12周后，他達拉非組國際前列腺癥狀評分與國際勃起功能指數-勃起功能（IIEF-EF）域評分相對于基線的改善效果均顯著優(yōu)于安慰劑對照組（依次為-5.49 vs -4.08，P<0.001與5.24 vs 1.88，P<0.001）。而且，他達拉非組性生活日志（SEP）第2題與第3題答“是”的受試者所占比例均顯著高于安慰劑組（依次為23.87% vs 10.90%，P<0.001；36.62% vs 15.96%，P<0.001）。該項試驗中的安全性結果與他達拉非已知的安全性特征相一致。

1.他達拉非的歷史回顧

他達拉非是由禮來公司在2003年推出的磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑類藥物，其最初的適應證是勃起功能障礙，商品名Cialis目前已在包括澳大利亞、巴西、墨西哥、加拿大、美國、日本、中國與歐洲等100多個國家與地區(qū)上市。2009年，他達拉非獲FDA批準用于治療肺動脈高血壓（商品名Adcirca），又于2011年獲FDA批準用于治療良性前列腺增生的癥狀與體征以及合并有良性前列腺增生的勃起功能障礙患者的良性前列腺增生癥狀與體征及勃起功能障礙。

Thomson Reuters報告所提供的他達拉非SWOT分析指出，與主要競爭對手西地那非相比，他達拉非的主要優(yōu)勢在于其作用效果持續(xù)時間長于后者（36h vs 12h），而且與西地那非不同的是，他達拉非的吸收不受食物的影響。此外，Calogero AE等人發(fā)表在Aging Male雜志的一篇綜述性研究指出，他達拉非是治療勃起功能障礙及良性前列腺增生相關性下泌尿道癥狀最好的選擇，而對西地那非等其他磷酸二酯酶抑制劑類藥物則不予考慮。

然而，SWOT分析還指出，他達拉非須在性生活前60~120分鐘內服用，相比之下，西地那非與阿伐的服藥時間分別為性生活前30~60分鐘與15分鐘。此外，他達拉非所致的肌痛不良反應發(fā)生率高于西地那非，從而構成了他達拉非與西地那非相比的另一弱勢。

他達拉非、西地那非、伐地那非與阿伐那非的全球銷售額圖1所示。

圖1主要的PDE5抑制劑類藥物全球銷售額

從圖1可以看出，2016年，他達拉非的全球銷售額已經超越西地那非。

2. 他達拉非現狀

（1）核心專利現狀

他達拉非的基礎化合物專利US5859006優(yōu)先權日期為1994年1月21日，在中國等不存在專利延期制度的國家或地區(qū)，該專利的同族專利已在1994~1996年間陸續(xù)屆滿。其中，中國化合物專利CN95192078.2在2015年1月失效。

在美國，US5859006未延期的失效日期是2016年1月12日，借助于35 U.S.C. 156延期至2017年11月21日，21 US 355A(b) (2)（兒科藥品專利延期）延期至2018年5月21日，目前也已經失效。

收載于美國FDA橙皮書中的US6821975保護了顆粒狀的他達拉非，該專利在美國原在2020年11月19日失效，而后借助于21 US 355A(b) (2)延期至2021年5月19日。而該專利在中國的同族專利的原案申請CN00813777.3與分案申請CN200710140801.8均未獲得授權（前者被駁回，后者被視為撤回）。其中，申請人曾經就原案申請的駁回決定提出復審請求，但復審委員會在2007年做出的第FS12091號復審決定中，維持了審查部門的駁回決定。從其復審決定可以看出，作為原審查部門駁回該專利的依據是他達拉非的用途專利WO9703675。

值得注意的是，WO9703675的中國同族專利CN96196751.X獲授權的主權項也是化合物權利要求，但其主權項所保護的化合物結構不同于他達拉非—他達拉非是苯并二惡烷取代，而該專利所保護的化合物是苯并呋喃基取代。此外，該用途專利的美國同族專利未收錄于當前的橙皮書中。

收錄于美國FDA橙皮書的US6943166保護了單劑量口服1~20mg 而且最高日劑量為20 mg的他達拉非用于治療性功能障礙的方法。該專利原在2020年4月26日失效，借助于21 US 355A(b) (2)延期至2020年10月26日。其中國同族專利CN00809777.1授權的主權項保護了包含1~20 mg他達拉非的藥用單位劑量組合物，該專利將于2020年4月25日屆滿。

收載于美國FDA橙皮書的US7182958權利要求1保護了包含以特定顆粒特征參數限定的他達拉非以及特定輔料的藥物組合物，該專利原于2020年4月26日失效，同樣借助于21 US 355A(b) (2)延期至2020年10月26日。其中國同族專利CN00811036.0授權后的權利要求1保護了含有他達拉非與特定輔料的藥物組合，將于2020年4月25日屆滿。

（2）專利挑戰(zhàn)與仿制藥競爭現狀

在美國，FDA先后于2018年5月22日與2018年8月3日分別批準了Teva與Mylan的他達拉非仿制藥，另有包括中國齊魯制藥在內的多家仿制他達拉非獲得了FDA的暫時性批準（Tentative Approval）。

禮來公司2018年11月發(fā)布的第三季度季報指出，他達拉非（包括Cialis與Adcirca）的化合物專利在主要歐洲市場與美國的有效期截至2017年11月，但其兒科獨占權一直延續(xù)至2018年5月。根據禮來公司與相關方就單劑量專利US6943166達成的協議，仿制他達拉非于2018年9月進入美國市場，從而對其市場規(guī)模構成沖擊。同樣根據該季報披露的數據，2018年前三季度Cialis的全球銷售額為15.01億美元，同比下降13%。

在中國，尚無國產他達拉非獲準上市，但已有多家國內企業(yè)公示、啟動或完成他達拉非的生物等效性研究，如表1所示。

表1他達拉非生物等效性研究公示

（不記主動暫停的試驗）

3. 他達拉非最新臨床試驗動態(tài)

3.1 對特殊人群的有效性與/或對特殊有效性參數（包括新適應證）的影響

（1）評價他達拉非對脊髓損傷患者心血管參數的影響的研究

【研究機構】加拿大曼尼托巴大學。

【出處】Spinal Cord Series and Cases. 2018, 4。

【試驗設計】隨機化、雙盲、交叉、安慰劑對照、先導研究。

【受試者基本信息】根據美國脊髓損傷協會損害量表-A（AIS-A）判斷的脊髓損傷水平（SCI）在C4與T4之間者，共20名男性入組。

【干預方案】受試者隨機分為兩組，分別采用他達拉非20mg 或安慰劑口服治療1周后交換用藥，再治療1周。

【主要結果】他達拉非組與安慰劑組的收縮壓均無顯著變化。而他達拉非組在多個時間點測定的心率顯著升高，相比之下，安慰劑組的這一參數無顯著變化。他達那非治療后1/4受試者在部分時間點根據視覺模擬量表（VAS）測定得的眩暈度顯著上升（約上升2~6cm），而安慰劑組無顯著變化。所有的眩暈事件均發(fā)生于給藥后12h以及12小時以后。

【主要結論】對于SCI在T6以上水平者而言，他達拉非用藥具有良好的安全性，該藥不會引起低血壓，而發(fā)生在給藥后12~36小時的血液動力變化可因為心率的上升而得以抵銷。

（2）考察他達拉非在中國勃起功能障礙男性患者中長期有效性與安全性的研究（中期結果）

【研究機構】北京大學第三醫(yī)院、北京協合醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)院等國內研究機構。

【出處】Asian Journal of Andrology. 2018, 20(6): 587~592

【試驗設計】為期12個月的Ⅳ期多中心、隨機化、開放標簽試驗。

【受試者基本信息】中國勃起功能障礙患者，入組635人。

【干預方案】組1：他達拉非，2.5 mg qd；組2：他達拉非，5.0 mg qd。

【主要結果】

〖有效性〗治療3個月后，組1與組2IIEF-EF域評分相對于基線分別增長6.3（95%CI：5.4~7.1，P<0.001）與7.4（95%CI:6.8~7.9，P<0.001），提示受試者的勃起功能有顯著改善，而此顯著性可維持至12個月。此外，約40%的患者在治療1年后恢復正常的勃起功能（IIEF-EF ≥26）。

〖安全性〗治療3個月后觀察的不良反應與他達拉非已知的安全性特征相一致，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛與眩暈，未見心的心血管安全性問題。

【主要結論】為他達拉非在中國勃起功能障礙患者中長期用藥提供了安全性與有效性依據。

（3）比較他達拉非與索利那新添加治療對α1-腎上腺受體拮抗劑治療失敗的帶有持續(xù)性貯尿癥狀的良性前列腺增生患者的有效性與安全性的研究

【研究機構】日本Toranomon醫(yī)院與沖繩醫(yī)學研究紀念所。

【出處】Lower Urinary Tract Symptoms. 2018年9月24日提前發(fā)表、

【試驗設計】隨機化試驗。

【受試者基本信息】采用α1-腎上腺受體拮抗劑治療良性前列腺增生但效果欠佳的帶有持久性貯尿癥狀的患者，共入組75人。

【分組與干預方法】

組1：α1-腎上腺受體拮抗劑+他達拉非5 mg qd，N=38；

組2：α1-腎上腺受體拮抗劑+索利那新5 mg qd，N=37。

兩組均連續(xù)治療12周。

【主要結果】

〖有效性〗連續(xù)治療12周后，索利那新組殘留尿量的變化值顯著高于他達拉非組，包括下泌尿道癥狀與尿流率檢查結果在內的其他參數均無顯著的組間差異。

〖安全性〗他達拉非組與索利那新組分別有7（18%）與12（32%）名受試者因為不良反應提前退出試驗，其中，導致他達拉非組受試者提前退出試驗的不良反應包括胃部不適或惡心與眩暈；而導致索利那新組受試者提前退出試驗的不良反應包括排空困難與便秘。兩組血壓相對于基線的變化情況不存在顯著的組間差異。

【主要結論】他達拉非在α1-腎上腺受體拮抗劑治療失敗的良性前列腺增生患者中的安全性與有效性均非劣于索利那新，從而能作為后者的替代品用于這一人群的治療。

（4）比較了鋸葉棕+硒+番茄紅素三聯療法（SeR+Se+Ly）與他達拉非5 mg qd治療良性前列腺阻塞所致的下泌尿道癥狀時的有效性與安全性的研究（SPRITE研究）

【研究機構】意大利卡塔尼亞大學。

【出處】BJU International. 2018 Aug;122(2):317-325.

【試驗設計】Ⅳ期、非劣性、開放標簽臨床研究。

【受試者基本信息】國際前列腺癥狀評分（IPSS）≥12分、最大尿流速（Qmax）≤15mL/s而且膀胱殘尿量（PVR）<100mL的患者、

【分組與干預方法】受試者以2:1的比例隨機分入組1與組2。

組1：SeR+Se+Ly片，5 mg qd。

組2：他達拉非5 mg qd。

【主要結果】

〖有效性〗共401名受試者完成了為期6個月的治療。SeR+Se+Ly組IPSS、IPSS生活質量與Qmax的改善情況均顯著地非劣于他達拉非組，其中位變化值（非劣性顯著性水平）依次是-3.0 vs -3.0（P<0.01）、-2.0 vs -2.0（P<0.05）與2.0 mL/s vs 2.0 mL/s（P<0.01）。此外，SeR+Se+Ly組Qmax增加≥3點與≥30%的受試者均顯著高于他達拉非組，分別為38.2% vs 28.1%（P=0.04）與39.2% vs 27.3%（P<0.01），而兩組IPSS增加≥3點與下降≥25%的受試者所占比例均無統(tǒng)計學顯著性差異。

〖安全性〗SeR+Se+Ly組與他達拉非組分別有4名（1.44%）與10名（7.81%）（P<0.05）受試者發(fā)生不良反應。

【主要結論】SeR-Se-Ly三聯療法在患有下泌尿道癥狀的男性患者中改善其IPSS與Qmax的效果非劣于他達拉非5 mg qd。

（5）考察他達拉非治療早泄的有效性與安全性的研究

【研究機構】埃及蘇哈格大學。

【出處】Andrologia. 2018 Jun;50(5):e13005

【試驗設計】隨機化、單盲、安慰劑對照研究。

【受試者基本信息】早泄患者，共入組100人。

【分組與干預方法】

組1：他達拉非5 mg qd。

組2：安慰劑。

兩組均治療6個月。

【主要結果】兩組治療前阿拉伯早泄指數問卷7項問題的均分與總分均無顯著的組間差異（P>0.05），而治療6個月后，安慰劑組的上述指標均顯著高于他達拉非組，從而證實了他達拉非5 mg qd治療早泄的有效性與安全性。

（6）考察他達拉非治療保留神經的機器人輔助根治性前列腺切除術（NS-RARP）后勃起功能障礙的有效性與安全性的研究（2年隨訪數據）

【研究機構】東亞大學。

【出處】Sex Med. 2018 Jun;6(2):108-114

【試驗設計】回顧性研究。

【受試者基本信息】95名接受NS-RARP并采用他達拉非5 mg qd進行陰莖恢復的男性。

【治療方法】

組1：他達拉非5 mg qd，治療2年；

組2：他達拉非10 mg qd，治療1年；

組3：未接受他達拉非治療。

【主要結果】

〖有效性〗組1內受試者所有IIEF-5評分均有統(tǒng)計學顯著性的改善（P<0.0001），組1與組2隨訪2年后勃起功能的恢復程度無顯著的組間差異。亞組分析結果顯示，不同NS狀態(tài)的受試者之間勃起功能的恢復程度無顯著差異，但組1勃起功能的改善顯示于優(yōu)于組2的趨勢。靜脈生成性勃起功能障礙患者的改善效果劣于動脈生成性勃起功能障礙者采用他達拉非5mg qd治療后的效果不明顯者（14.2% vs 55.5% vs 53.3%）。

〖安全性〗主要的不良反應及其整體發(fā)生率包括面部紅熱（9.5%）、頭疼（7.1%）與眩暈（2.3%）。

【主要結論】雖然他達那非5 mg qd在靜脈生成性勃起功能障礙患者中的效果不及其在動脈生成性勃起功能障礙患者中的效果，但該藥在NS-RARP術后給藥2年具有良好的耐受性特征，并可改善術后患者的勃起功能。

（7）比較賽洛多辛、索利那新與他達拉非及其組合治療DJ支架相關性下泌尿道癥狀的安全性與有效性的研究

【研究機構】印度SMS醫(yī)學院。

【出處】Turkish Journal of Urology. 2018, 44(3): 228~238。

【試驗設計】前瞻性、隨機化試驗。

【受試者基本資料】共入組335名接受DJ支架并在術后1周發(fā)生支架相關性癥狀的患者。

【分組與干預方法】

組1：賽洛多辛（8mg qd）+索利那新（10mg qd）+他達拉非（5mg qd）；

組2：賽洛多辛，8mg qd；

組3：索利那新，10mg qd；

組4：他達拉非，5mg qd；

組5：賽洛多辛（8mg qd）+索利那新（10mg qd）；

組6：賽洛多辛（8mg qd）+他達拉非（5mg qd）；

組7：索利那新（10mg qd）+他達拉非（5mg qd）

組8：安慰劑。

【主要結果】各組第1周輸尿管支架癥狀問卷評分（USSQ）結果無顯著性組間差異，但治療3周后，組1~組7的USSQ評分均顯著低組8（安慰劑）。然而，組5（賽洛多辛+索利那新）的USSQ評分結果與需要鎮(zhèn)痛治療的情況均優(yōu)于其他治療組，此外組5的生活質量評分也優(yōu)于其他治療組。

【主要結論】賽洛多辛與索利那新的聯合用藥改善SRS的效果優(yōu)于含有他達拉非的治療方案。

（8）考察在坦洛新的基礎上添加他達拉非治療良性前列腺增生患者急性尿潴留的有效性的研究

【研究機構】印度薩布澤爾醫(yī)科大學。

【出處】Urologia. 2018;85(2):51-54.

【試驗設計】隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗。

【受試者基本信息】共入組80名患有良性前列腺增生相關性急性尿潴留的患者。

【分組與干預方法】

組1：坦洛新0.4mg qd + 安慰劑；

組2：他達拉非10 mg qd + 坦洛新0.4mg qd

兩組均連續(xù)治療7天。

【主要結果】組1與組2分別有23（57.5%）與26（65%）名受試者在移除導尿管后成功排尿（P=0.491，提示無顯著的組間差異），治療7天后，組1與組2分別有29（72.5%）與26名（65%）受試者能排尿，同樣沒有顯著的組間差異。

【主要結論】在α-阻斷劑的基礎上添加他達拉非改善良性前列腺增生相關性急性尿潴留癥狀的效果不優(yōu)于單獨使用坦洛新的效果。

（9）考察他達拉非5mg qd在韓國良性前列腺增生/下泌尿道癥狀患者中安全性與有效性的上市后監(jiān)測研究

【研究機構】禮來制藥韓國首爾分公司；禮來蘇州制藥公司；釜山國立大學醫(yī)學院等。

【出處】World Journal of Mens’ Health. 2018, 36(2): 161~170。

【試驗設計】單國家、前瞻性、觀察性隊列研究。

【受試者基本信息】采用他達拉非5 mg qd治療的韓國良性前列腺增生/下泌尿道癥狀患者，其中，安全性分析集內637人，有效性分析集內265（第12周）與44（第24周）人

【觀察時長】分別隨訪12±2周與24±2周。

【主要結果】

〖有效性〗治療12周與24周后，平均IPSS相對于基線分別顯著改善4.7±0.3與6.4±0.7分（P均<0.0001），而貯尿情況、排尿情況與生活質量也有顯著改善。整體而言，IPSS部分改善具有臨床意義（≥3分）的患者所占比例為69.1%。

〖安全性〗13名受試者（2%），發(fā)生15次治療相關性不良反應事件，其中輕度不良反應10次，中度不良反應5次。未見嚴重的治療相關性不良反應或嚴重的不良反應。

【主要結論】現實世界中，他達拉非5 mg qd在韓國良性前列腺增生/下泌尿道癥狀患者中具有良好的安全性與有效性。

3.2 對特殊人群的安全性

（1）考察他達拉非治療先兆子癲的安全性的研究

【研究機構】日本三重醫(yī)科大學。

【出處】Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2018, Jun 22. 提前發(fā)表。

【試驗設計】單組觀察性研究。

【分組與干預方法】單組，他達拉非治療，劑量遞增，10 mg qd~40 mg qd。

【受試者基本信息】8名先兆子癲患者。

【主要結果】

他達拉非在10 mg qd劑量下未見母體不良反應；即使在20 mg qd劑量下僅有2名受試者發(fā)生1級頭痛，1名受試者發(fā)生1級心悸；40mg qd劑量下1名受試者發(fā)生1級頭痛。而且上述不良反應可在3天內自行消失。未見胎兒不良反應。所有觀察到的新生兒不良反應均被認為是由早產所致，而與他達拉非無關。

【主要結論】他達拉非在治療先兆子癲時具有充分的耐受性特征。雖然母體不良反應的發(fā)生率隨著劑量的增加而上升，但所有的不良反應均呈輕度，而且各劑量下對母體與胎兒均具有良好的安全性。

4. 總結

他達拉非是由禮來公司開發(fā)的繼西地那非的第2個全球上市的勃起功能障礙治療藥物，其全球銷售額已經趕超后者。然而隨著其核心專利陸續(xù)屆滿，仿制藥已在包括美國在內的各國市場相繼上市，從而對他達拉非原研市場構成了一定的沖擊。最新公開的與他達拉非相關的臨床試驗也鮮有禮來的身影。

在中國，由于他達那非核心化合物專利已在2015年失效，其仿制浪潮早已拉開序幕，也有多家國內公示、啟動甚至完成了BE試驗，可以預想到，將來他達拉非的市場爭奪的激烈程度一點不亞于西地那非。