阿茲海默癥（AD）是一種常見的起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特征是患者認知能力的逐漸下降。盡管全球每年在該疾病領域的研發(fā)成本為1萬億美元，但是新藥研發(fā)現(xiàn)狀仍然不容樂觀。

近日，河南大學-麥考瑞大學生物醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)新中心、南開大學的研究人員共同發(fā)表在《Science Advances》的一項研究報告為阿爾茨海默癥的靶向治療提供了新的思路。

報告指出，研究人員找到了一種有效的siRNA腦部遞送方法，并開發(fā)了一種糖基化的“三重相互作用”穩(wěn)定的聚合siRNA納米藥物Gal-NP@ siRNA，在小鼠實驗中證實該藥物可有效穿透血腦屏障，恢復AD小鼠的認知能力的同時無明顯副作用。

DOI：10.1126/sciadv.abc7031

AD兩大主要病理特征為β-淀粉樣蛋白積聚導致形成老年斑和tau蛋白過度磷酸化導致神經(jīng)纖維纏結。先前的研究表明，β淀粉樣蛋白相關的酶BACE1是治療AD最具潛力的靶點，而小干擾RNA（siRNA）通過BACE1的特異性沉默顯示出對AD治療的巨大希望。

問題在于，如何安全有效地將藥物遞送至腦內(nèi)？人腦具有一套完整的保護機制，能抵御有害物質(zhì)的侵襲，其中血腦屏障更是阻擋藥物到達大腦的“攔路虎”。多數(shù)藥物由于難以突破這道“關卡”而無法發(fā)揮療效。

在這項研究中，研究人員使用此前報道過的“三重相互作用”（電荷,氫鍵,疏水）穩(wěn)定化方法，開發(fā)了一種糖基化的納米遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用血糖控制的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（Glut1）的運轉(zhuǎn)促進納米藥物突破血腦屏障。相對于傳統(tǒng)的單重作用力(電荷)穩(wěn)定的siRNA納米藥物，這種藥物具有更好的siRNA包裹能力和壓縮能力，能夠形成較小的納米顆粒。

Gal-NP @ siRNA制備過程以及該藥物在小鼠模型中生效的機制

為了量化siRNA沉默BACE1基因的效率，研究人員使用Gal-NP @ siRNA處理了小鼠腦神經(jīng)瘤細胞（Neuro-2a細胞），發(fā)現(xiàn)BACE1基因在Neuro-2a細胞中已充分沉默，BACE1 mRNA和蛋白質(zhì)分別下調(diào)了約46%和45%。

Gal-NP @ siRNA對BACE1 mRNA（F）和蛋白質(zhì)（G）的表達水平的影響

藥代動力學評估顯示，在輸注Gal-NP @ siRNA 1小時后，小鼠腦內(nèi)蓄積的siRNA達到峰值，并且24小時內(nèi)siRNA仍存在與小鼠大腦中。

單劑量注射后通過熒光成像評估的Gal-NP @ Cy5-siRNA在小鼠體內(nèi)的時程成像

當然，關鍵問題在于，這種藥物在治療AD方面的效力如何？

研究人員使用一種在AD研究中常用的轉(zhuǎn)基因小鼠，每3天通過尾靜脈注射一次納米藥物。行為測試表明，小鼠認知能力得到顯著改善。對小鼠腦組織進行分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的海馬和皮質(zhì)BACE1蛋白水平均顯著降低，AD的病理學特征的表現(xiàn)顯著降低。

總之，這項研究帶來了一種靶向BACE1的有效的阿茲海默癥療法。文章最后提到，這種方法不僅有望治療阿茲海默癥，還可拓展用于其它腦部疾病如帕金森癥、腦膠質(zhì)瘤等的靶向基因治療。

參考資料：

[1] Blood-brain barrier–penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer’s disease therapy.

[2] 生命科學學院生物醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)新中心在Science Advances發(fā)表研究新進展.

[3] 多重作用力穩(wěn)定的siRNA納米藥物介導神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療.