雌性哺乳動(dòng)物的生殖老化是一個(gè)不可逆的過程，與.細(xì)胞質(zhì)量下降有關(guān)，.細(xì)胞質(zhì)量下降是生殖能力的限制因素。在這里，我們表明隨著年齡的增長(zhǎng)，.細(xì)胞質(zhì)量的下降伴隨著顯著的代謝輔助因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平的下降。用NAD+代謝前體煙酰胺單核苷酸（NMN）治療可使老齡動(dòng)物的.細(xì)胞質(zhì)量恢復(fù)，導(dǎo)致生殖能力的恢復(fù)，這可以通過NAD+依賴性脫酰酶SIRT2的轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)來重現(xiàn)，盡管這種酶的缺失不會(huì)損害.細(xì)胞質(zhì)量。NMN的這些益處延伸到發(fā)育中的胚胎，補(bǔ)充NMN可以逆轉(zhuǎn)母親年齡對(duì)發(fā)育里程碑的不利影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，晚期NAD+水平的恢復(fù)代表了拯救哺乳動(dòng)物雌性生殖功能的機(jī)會(huì)。導(dǎo)言因此，孕產(chǎn)婦年齡的增長(zhǎng)和隨后的不孕迅速成為計(jì)劃生育的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

本研究提示NAD+代謝組對(duì)排卵率有調(diào)節(jié)作用。我們假設(shè)排卵的這種變化是由于成熟過程中卵泡閉鎖的減少，在此過程中.細(xì)胞表現(xiàn)出敏感性，如前所述，而不是卵巢儲(chǔ)備的變化。我們并不排除NMN通過與卵巢以外的組織直接相互作用而對(duì)卵泡發(fā)育有利的可能性，因?yàn)槲覀兺?/span>

過全身給藥來傳遞NMN。此外，其他組織也可能易受NAD+年齡相關(guān)下降的影響。

盡管NAD+是一種重要的分子，在一系列反應(yīng)中用作輔助因子或底物，我們?cè)噲D確定NMN對(duì).細(xì)胞完整性的益處是否部分由NAD+依賴性脫酰酶SIRT2介導(dǎo)。體內(nèi)NMN治療的益處在很大程度上可以通過老年動(dòng)物中Sirt2的轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)來概括，盡管其組成性缺失對(duì).細(xì)胞質(zhì)量沒有不利影響，至少在這里研究的年輕動(dòng)物中是如此。SIRT2通過其去乙?；头€(wěn)定BubR1在維持微管動(dòng)粒附著中發(fā)揮作用（North等人，2014；Qiu等人，2018），這一過程通過確保染色體對(duì)紡錘體的雙極性取向來保障染色體分離的保真度。因此，在Sirt2Tg/+-過表達(dá)動(dòng)物的.細(xì)胞中，動(dòng)粒微管穩(wěn)定性的增加可能有助于增強(qiáng)染色體排列和提高生育能力。這些觀察結(jié)果與單獨(dú)的體外研究一致，在體外研究中，.細(xì)胞中化學(xué)或嗎啉介導(dǎo)的Sirt2敲除導(dǎo)致嚴(yán)重的紡錘體缺陷和染色體紊亂（邱等人，2018；Riepsamen等人，2015）。與這些研究相反，我們觀察到組成性Sirt2基因敲除小鼠的.細(xì)胞維持正常的紡錘體組裝和染色體組織，這表明Sirt2可能對(duì).細(xì)胞是不必要的。這一解釋受到該實(shí)驗(yàn)中敲除動(dòng)物年齡較小的限制；確定SIRT2是否介導(dǎo)NMN對(duì)生育的益處的唯一方法是在年齡（12-14個(gè)月大）的SIRT2敲除小鼠中測(cè)試NMN治療。這項(xiàng)研究的另一個(gè)限制是我們沒有測(cè)量這些敲除動(dòng)物.細(xì)胞中的ROS或G6PD活性。這些數(shù)據(jù)表明，在發(fā)育過程中可能存在.的重疊機(jī)制。sirtuins家族的其他成員與.細(xì)胞發(fā)育有關(guān)（Tatone et al.，2018；Zhang et al.，2016），進(jìn)一步的研究旨在調(diào)查這些成員是否參與介導(dǎo)此處觀察到的NMN治療的益處?？偟膩碚f，我們的數(shù)據(jù)還沒有表明SIRT2在介導(dǎo)NAD增加的益處方面的作用。增加NAD+水平反而可能通過簡(jiǎn)單地增強(qiáng)能量代謝而影響.細(xì)胞。

在證明老齡動(dòng)物體內(nèi)NMN處理可改善.細(xì)胞質(zhì)量，提高排卵率和出生率后，我們進(jìn)一步證明，添加NMN的胚胎培養(yǎng)基可改善來自老齡動(dòng)物.細(xì)胞的胚胎發(fā)育，但不改善年輕動(dòng)物的胚胎發(fā)育，支持這一干預(yù)解決了.細(xì)胞NAD+水平的年齡相關(guān)缺陷的觀點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)與體外受精的臨床實(shí)踐密切相關(guān)。除了.細(xì)胞數(shù)量和.細(xì)胞質(zhì)量下降的年齡相關(guān)問題外，有絲分裂非整倍體（Munne´et al.，2002）和植入前胚胎發(fā)育不良（Janny和Menezo，1996）也限制了隨母親年齡增長(zhǎng)可供移植的真倍體囊胚的數(shù)量。臨床IVF中越來越傾向于囊胚期移植，這強(qiáng)調(diào)了達(dá)到更高級(jí)發(fā)育里程碑的重要性（國(guó)家圍產(chǎn)期流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)單位，2016年）以及對(duì)能夠改善胚胎發(fā)育的干預(yù)措施的臨床需求。

盡管本研究將NMN用作NAD+前體，但其他途徑的替代前體也會(huì)提高NAD+，尤其是NR（Trammell等人，2016）。我們預(yù)計(jì)，這種化合物和類似的化合物也將在.細(xì)胞質(zhì)量和生育能力方面表現(xiàn)出功效，而且這些作用不太可能是NMN獨(dú)有的。這項(xiàng)工作代表了一個(gè)臨床上易于處理的藥物干預(yù)非侵入性治療女性不孕癥所造成的損失.細(xì)胞的生存能力在生殖年齡的女性，具有重要的臨床意義。我們?cè)O(shè)想這項(xiàng)工作可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)展口服療法，提高.細(xì)胞質(zhì)量的自然受孕或體外受精。此外，這項(xiàng)工作可以通過改善胚胎培養(yǎng)條件和發(fā)育結(jié)果來提高現(xiàn)有體外受精方案的成功率。任何能提高生育能力的干預(yù)措施都能節(jié)省成本，降低體外受精失敗或不孕帶來的情緒壓力，這些壓力會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的心理和社會(huì)問題，包括抑郁和關(guān)系破裂。

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